Como la IA está descifrando los objetivos de medicina más difíciles

Comenta sobre los invitados:Para millones de pacientes, el ritmo lento del descubrimiento de drogas significa años, a veces décadas, sin tratamientos efectivos. Muchas enfermedades aún son inalcanzables, no porque sean raras o desconocidas, sino porque sus objetivos biológicos son muy difíciles de drogar.

Sin embargo, el descubrimiento de las drogas está lleno de desafíos, con tasas de atención notoriamente altas, aproximadamente el 90% de los candidatos a los medicamentos no obtienen la aprobación en los ensayos clínicos.¹ Muchos percances provienen de objetivos considerados «indiscutibles»; A menudo es una proteína con estructuras flexibles y cambiantes o superficies poco profundas que no tienen bolsas de unión estables necesarias para fármacos convencionales de moléculas pequeñas.² Los canales y receptores iónicos junto con la proteína G (GPCR) representan dos objetivos de drogas vitalmente importantes pero desafiantes debido a su compleja estructura molecular y una conexión difícil de alcance. Los canales iónicos son diferentes de la operación del GPCR como poros de membrana que facilitan directamente el flujo de iones en respuesta a los estímulos, lo que permite una señalización eléctrica rápida.

A pesar de su participación establecida en muchas enfermedades, se estima que 227 GPCR siguen siendo indiscutibles. Estos desafíos de orientación de medicina impulsan los costos de investigación y desarrollo a menudo superan los $ 1-2 mil millones y más de una década de trabajo para la nueva medicina exitosa.³ – y deje a los pacientes sin tratamientos efectivos para enfermedades, los motores moleculares clave se dejan sin abordar.

La inteligencia generativa (Genai) ha aparecido como una herramienta prometedora para ayudar a eliminar estos obstáculos de nuevas maneras (ver más abajo). Sin embargo, el entusiasmo debe ser templado: las soluciones de IA pueden ser inexactas. Las alucinaciones de IA son respuestas incorrectas o falsas generadas por los modelos de inteligencia artificial, particularmente los modelos de idiomas (LLM) y los sistemas Genai. Esto generalmente es causado por errores o limitaciones a los conjuntos de datos originales que conducen a salidas inexactas.

Los datos de alta calidad son primordiales para superarlos. Sin tareas resistentes y relevantes, incluso los modelos más avanzados están en riesgo de salidas poco confiables. Garantizar la integridad y validación de los datos es, por lo tanto, fundamental para traducir las visiones basadas en la IA en terapias seguras y efectivas.⁴

Genai: un nuevo enfoque para el descubrimiento de drogas

Genai está remodelando cómo se aborda el descubrimiento de las drogas en una escala más amplia. En lugar de confiar únicamente en la detección tradicional de alto rendimiento, la detección de errores y el error basado en la estructura, los modelos basados ​​en IA pueden generar y perfeccionar candidatos moleculares más efectivos con velocidad y precisión sin precedentes. Análisis de grandes conjuntos de datos, Genaai predice interacciones vinculantes, optimiza las propiedades farmacocinéticas clave y ayuda a navegar por el complejo paisaje de la seguridad de los medicamentos. Este cambio le permite estrategias completamente nuevas para tratar las enfermedades sin las opciones de tratamiento adecuadas.

Las aplicaciones clave de Kenai en el descubrimiento de drogas incluyen:

• Optimización de las moléculas:⁵ Se puede utilizar para mejorar la unión y/o la especificidad del objetivo y la solubilidad, la estabilidad, la agregación y otras características de desarrollo.

• De nuevo Generación de moléculas:⁶ A diferencia del diseño de medicamentos convencionales, que a menudo comienza con el andamio químico conocido, Genai puede crear estructuras completamente nuevas adaptadas a objetivos biológicos específicos. Se pueden usar modelos de transmisión, transformadores, modelos basados ​​en flujo y modelos basados ​​en energía para explorar espacios químicos grandes, proponiendo nuevos compuestos con afinidad, solubilidad y estabilidad de enlaces optimizado.

• Repoblación de drogas:⁷ La IA puede identificar las moléculas existentes con potencial terapéutico antes de no reconocerse. Mediante el cruce de medicamentos conocidos por las firmas moleculares relacionadas con la enfermedad, la IA proporciona instrucciones alternativas, que ofrece una ruta rentable a los nuevos tratamientos.

• Descubrimiento de Biomarcador:⁸ El reconocimiento de patrones basado en AI analiza datos complejos para descubrir firmas asociadas con la progresión de la enfermedad o en respuesta al tratamiento. Esto es esencial para avanzar en la medicina de precisión y mejorar la estratificación del paciente en ensayos clínicos.

• Dirigir proteínas desafiantes:⁹ AI abre nuevas opciones terapéuticas para proteínas desafiantes como GPCR y canales de iones, que son objetivos vitales de los medicamentos involucrados en múltiples enfermedades, pero especialmente difíciles de modular. Al diseñar anticuerpos epítopos específicos que se unen en regiones clave, la IA ofrece posibles avances para enfermedades donde los enfoques convencionales se han reducido, lo que aumenta la probabilidad de generar candidatos de alta afinidad con tasas de éxito clínicas mejoradas.

Más allá del diseño de moléculas, Genai puede mejorar la eficiencia y la rentabilidad, filtrando candidatos débiles en el desarrollo. En lugar de mover moléculas menos efectivas a través de pruebas de laboratorio costosas, los modelos de IA pueden predecir posibles fallas antes de alcanzar las etapas preclínicas. Este triaje basado en datos reduce las atracciones y reduce los plazos de descubrimiento de fármacos.¹⁰

Progreso del mundo real

Mientras ha habido de nuevo Los medicamentos diseñados por la IA han borrado los ensayos de fase III y aprobados para su uso hasta ahora, la IA se adopta cada vez más dentro del descubrimiento de drogas y está dando forma a las prácticas de la industria. Las herramientas de IA están acelerando la selección de compuestos, optimizando las propiedades de los medicamentos y repopulando las terapias existentes, proporcionando un cambio en las ideas teóricas a las aplicaciones del mundo real.

Las empresas que ya logran usar IA en el descubrimiento de fármacos (ver Tabla 1) incluyen Healx, quien recientemente dosificó al primer paciente en un ensayo de fase 2 con HLX-1522Una terapia descubierta por la neurofibromatosis del trastorno tumoral raro tipo 1. Y Benevolentai usó su plataforma y el propietario para identificar baricitinib, originalmente aprobado para la artritis reumatoide, como un tratamiento potencial para Covid-19.

La IA también se está aplicando a los objetivos de drogas tradicionalmente difíciles, especialmente a través de colaboraciones farmacéuticas con compañías de biotecnología más pequeñas y especializados para ayudar a acelerar el descubrimiento de medicamentos. Solo en los últimos seis meses, ha habido varias colaboraciones de Pharma-Botech, incluida NXERA Pharma, quien se ha asociado con mi compañía, la compañía TechBio, basada en Cardiff, cumpleaños, para diseñar nuevas terapias de anticuerpos dirigidas a GPCAI. Otro ejemplo es Insilico Medicine, que se ha asociado con la biotecnología de Tenacia en un proyecto centrado en el uso de la IA generativa para la etapa de descubrimiento temprano de las nuevas terapias de enfermedad de SNC, que se desarrolla a partir de inhibidores cero de moléculas pequeñas.

Si estos métodos dirigidos por AI continúan siendo efectivos, el impacto podría ser de gran alcance. Los modelos generativos pueden desbloquear nuevos tratamientos para enfermedades importantes como el cáncer, la enfermedad cardíaca y la neurodegeneración, donde las terapias convencionales son cortas.

Equilibrar la esperanza con la realidad en el descubrimiento de las drogas de IA

Aunque Genai tiene el potencial de remodelar el descubrimiento de drogas, su éxito depende de la calidad y la disponibilidad de datos. Los modelos de IA se basan en conjuntos de datos amplios y diversos para predicciones significativas, pero las restricciones de datos representan un desafío significativo. Muchos conjuntos de datos biotecnológicos están bloqueados en silos de datos, lo que obliga a los investigadores a duplicar el trabajo existente en lugar de la base. Esta ineficiencia ralentiza el progreso y dificulta el impacto potencial de la IA.

Incluso cuando los datos están disponibles públicamente, la calidad y la confiabilidad no están garantizadas. El sesgo, los errores e informes incompletos son comunes, especialmente en los casos en que los resultados positivos se priorizan en los estudios de replicación. En el descubrimiento de las drogas, donde los modelos IA deben distinguir interacciones moleculares sutiles, estas inexactitudes pueden conducir a predicciones engañosas.¹¹

Sin conjuntos de datos representativos biológicamente biológicamente, el poder predictivo de Genai es limitado, lo que aumenta el riesgo de falsos positivos y candidatos para medicamentos ineficaces.¹² Como resultado, riguroso a vitro y En vano La validación sigue siendo esencial para confirmar que las terapias diseñadas no solo funcionan como se esperaba, sino que también tienen efectos terapéuticos significativos y no tienen efectos secundarios dañinos.

Expandir lo que es científicamente posible

Genai ofrece un camino realista en el tratamiento de objetivos previamente indiscutibles, con el potencial de remodelar todo el paisaje terapéutico y toda la tubería de descubrimiento de fármacos. Al diseñar nuevas moléculas, optimizar los atributos clave e identificar candidatos fuertes antes, Genai está acelerando el descubrimiento de drogas y también expande lo que es científicamente posible.

Sin embargo, el éxito del descubrimiento de la medicina basada en AI depende de algo más que los avances tecnológicos. La integridad de los datos debe dejarse primero antes de que las moléculas generadas por IA puedan avanzar a través de la validación experimental y demostrar la eficiencia del mundo real. Lograr esto deberá colaborar estrechamente con científicos de datos, productos químicos, biólogos y expertos reguladores, asegurando que las opiniones basadas en IA se traduzcan en avances clínicamente significativos, ofreciendo esperanza renovada a los pacientes que todavía esperan tratamientos efectivos.

Referencias

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Murat Tunaboylu ((Protección por correo electrónico)) Es el cofundador y CEO de Universo, una nueva empresa que funciona en tecnología de diseño de anticuerpos computacionales con sede en Cardiff, Gales.