La administración de la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel; Carvykti) en líneas anteriores de terapia para pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario (RRMM) se asocia con resultados clínicos significativamente mejores, impulsados por una salud inmune inicial superior y un microambiente tumoral (TME) más favorable.1
Nuevos análisis correlativos de los ensayos clínicos CARTITUDE-1 (NCT03548207) y CARTITUDE-4 (NCT04181827) presentados en la 67ª Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología proporcionan una justificación biológica para iniciar la terapia con células T con CAR antes de que se deteriore la aptitud inmunológica.
El análisis evaluó datos de 273 pacientes de los dos estudios. CARTITUDE-1 incluyó pacientes muy pretratados con ≥3 líneas de terapia previas, mientras que CARTITUDE-4 comparó cilta-cel con la atención estándar en pacientes con 1 a 3 líneas de terapia previas.
Los datos de eficacia clínica demostraron un claro beneficio de una intervención más temprana. Mientras que los pacientes de CARTITUDE-1 alcanzaron una mediana de supervivencia libre de progresión (SSP) de 34,9 meses, la mediana de SSP no se alcanzó en los pacientes de la cohorte CARTITUDE-4 con una mediana de seguimiento de 34,0 meses. Además, los análisis de supervivencia general estratificados por línea de terapia indicaron que los pacientes tratados con una línea de terapia previa experimentaron las tasas de supervivencia más altas, seguidos secuencialmente por aquellos con 2, 3 y 4 o más líneas previas.
«Nuestros datos respaldan el tratamiento de pacientes con mieloma en recaída/refractario con cilta-cel en líneas de terapia anteriores», dijo Samir Parekh, MBBS, profesor de Medicina (Hematología y Oncología Médica) y Ciencias de Oncología en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en Nueva York, Nueva York.
Correlatos basales de la aptitud inmune.
Para investigar los mecanismos que impulsan estos resultados, los investigadores utilizaron citometría de flujo en sangre periférica y secuenciación masiva de ARN en aspirados de médula ósea. Un hallazgo clave fue el estado del sistema inmunológico del paciente en el momento de la aféresis. Los pacientes que se habían sometido a 1 o 2 líneas de terapia previas mostraron porcentajes significativamente mayores de células T CD4 positivas en sangre periférica en comparación con aquellos con 3 o más líneas de terapia previas.pag <.001). Los niveles iniciales altos de estas células se correlacionaron fuertemente con una SLP más prolongada, lo que sugiere que sirven como un marcador de la aptitud inmune necesaria para una expansión y persistencia óptimas de CAR T.
Sorprendentemente, el deterioro de la aptitud inmunológica parece mantenerse; no se observaron diferencias significativas en los niveles de células T vírgenes CD4 positivas entre pacientes con 3 a 4, 5 a 6 o 7 o más líneas de tratamiento previas.
El microambiente tumoral
Más allá de la sangre periférica, el TME inicial en pacientes tratados anteriormente (1 o 2 líneas de terapia previas) fue diferente de los tratados más tarde. El TME de la línea anterior se caracterizó por puntuaciones elevadas de expresión génica para moléculas coestimuladoras, la vía MHCII (crítica para la presentación de antígenos) y la vía TCRA (asociada con la activación de células T).
Los análisis posteriores a la infusión revelaron que el tratamiento exitoso con cilta-cel induce una profunda respuesta inmune dentro del TME. En pacientes que lograron respuestas duraderas, la terapia desencadenó la activación de células mieloides beneficiosas, específicamente macrófagos asociados a tumores (TAM) M1, y una amplia activación de células T. Los pacientes con una SSP superior a 18 meses demostraron niveles más altos de M1 TAM el día 28 después de la infusión. Por el contrario, los pacientes con una SSP de 18 meses o menos mostraron TME inmunosupresora con el tiempo, marcada por niveles más altos de células T reguladoras y una regulación positiva de la transición epitelial-mesenquimal y de las vías PI3K/AKT.
En la cohorte CARTITUDE-1, los respondedores a largo plazo (SLP ≥5 años) mostraron una diversidad del repertorio de receptores de células T significativamente mayor (pag = 0,03) y una mayor proporción de clonotipos de células T de memoria CD4 endógenas expandidas (pag =.02) el día 28.
Estos hallazgos sugieren que la eficacia superior de cilta-cel en líneas de terapia anteriores no es simplemente una función de una menor carga tumoral, sino que está vinculada mecánicamente a un entorno del huésped más inmunocompetente.
Hallazgos anteriores de CARTITUDE-4
Datos presentados en
Cilta-cel también mostró una reducción del 45% en el riesgo de muerte en comparación con la atención estándar en mieloma refractario a lenalidomida y al menos una línea de terapia previa en los datos presentados en
En abril de 2024, el
DIVULGACIONES: Parekh informó sobre la financiación de la investigación de la Multiple Myeloma Research Foundation, Caribou, GRAIL, Bristol Myers Squibb y Amgen, además de consultar con GRAIL y Genentech.
