La adición de azacitidina (Vidaza) y ventoclax (Venclexta) a tagraxofusp (Elzonris) fue factible en pacientes con neoplasia de células dendríticas plasmocitoides plasmoblásticas (BPDCN) de primera línea o en recaída/refractaria, y puede aumentar tanto las tasas de respuesta completa (RC) como el número de pacientes que proceden al trasplante en una fase de tagraxo en comparación con los resultados de trifus en la fase 2. (NCT03113643) presentado durante la
En pacientes no tratados previamente (n = 16), con una mediana de seguimiento de 16,7 meses (IC del 95 %, 8,6-26,6), la tasa de RC compuesta fue del 88 %, y comprendió las mejores respuestas de RC (50 %), RC con recuperación hematológica incompleta (CRi; 38 %) y RC clínica (0 %). La tasa de respuesta general (TRO) fue del 94 %, incluida una respuesta parcial (PR; 6 %). No se alcanzó la mediana de duración de la respuesta (DOR) (NR). Ningún paciente logró una enfermedad estable (SD) o experimentó progresión de la enfermedad (PD), y 1 paciente no fue evaluable debido a una muerte prematura.
Para los pacientes con enfermedad recurrente/refractaria (n = 11), la tasa de RC compuesta fue del 64%; esto incluyó tasas de CR, CRi y CRc del 9%, 36% y 18%, respectivamente. La ORR estaba formada íntegramente por CR. El 27% de los pacientes alcanzó SD y el 9% experimentó PD. La mediana de DOR fue de 7,2 meses (IC del 95 %, 5,5-36,4 %). Es de destacar que todos menos uno de los pacientes de esta cohorte tuvieron una recaída de la enfermedad o fallecieron; el paciente restante tuvo un seguimiento medio de 42,4 meses.
En particular, el 63 % y el 55 % de los pacientes en los grupos de primera línea y en recaída/refractario, respectivamente, procedieron directamente al alotrasplante de células madre (SCT), incluidos 10 de 11 pacientes de 75 años o más en la cohorte de primera línea.
En cuanto a la seguridad, los investigadores informaron que el perfil de toxicidad del triplete tagraxofusp, azacitidina y venetoclax fue el esperado y consistente con estudios previos de este régimen en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA).
Además, la tasa de síndrome de fuga capilar (CLS) fue equivalente o menor con el triplete que con tagraxofusp como agente único, según datos históricos. En general, la tasa de CLS con el trillizo fue del 14,8%; las tasas respectivas de CLS de grado 2 y 3 fueron del 11,1% y 3,7%, y no se produjeron eventos de CLS de grado 4 o 5. Todos los eventos de CLS ocurrieron en el ciclo 1 y se manejaron con albúmina y diuresis.
«Existe una alta tasa de neoplasias malignas hematológicas previas y concomitantes conocidas en estos pacientes con BPDCN», afirmó el autor principal del estudio, Andrew A. Lane, MD, PhD, en una presentación oral de los datos. «La adición de agentes como azacitidina y venetoclax (al tagraxofusp) es atractiva porque puede tener actividad en aquellas enfermedades que pueden no ser tan altas con tagraxofusp solo. (Por lo tanto, creemos que (este triplete) es una nueva opción de tratamiento eficaz para pacientes con BPDCN».
Lane se desempeña como médico y director del Centro de Neoplasias de Células Dendríticas Plasmáticas Blasticas en el Centro Oncológico Dana-Farber y es profesor asociado de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard, ambos en Boston, Massachusetts.
Puntos clave de un estudio de fase 2 de Tagraxofusp/Azacitidina/Venetoclax
- Se descubrió que este régimen triplete era factible tanto en BPDCN no tratado previamente como en recaída/refractario.
- El perfil de seguridad del régimen fue el esperado y se consideró comparable al régimen triple en evaluaciones anteriores en AML.
- Las tasas compuestas de RC triplete en poblaciones de pacientes no tratados previamente y en recaída/refractarios fueron del 88% y 64%, respectivamente.
¿Cuál fue el motivo para evaluar este régimen triple tanto desde el principio como en el contexto de recaída/refractario?
«Anteriormente descubrimos en el laboratorio que la resistencia al tagraxofusp en la AML y la BPCDN está mediada por la metilación del ADN y el silenciamiento de los genes de la difteria, que son necesarios para la citotoxicidad de la toxina diftérica, y que la resistencia al tagraxofusp se puede revertir mediante el tratamiento con azacitidina», explicó Lane. «También demostramos que BPDCN depende en gran medida de BCL2 y es sensible a venetoclax».
Lane también destacó los datos clínicos de un estudio de fase 1b (NCT03113643), que evaluó la seguridad de tagraxofusp más azacitidina con o sin venetoclax en la leucemia mieloide aguda. Los resultados mostraron que el 69 % de los pacientes con LMA de primera línea que recibieron el triplete (n = 26) lograron una mejor respuesta de RC, el 19 % logró una RCi y el 12 % logró un estado morfológico libre de leucemia. La mediana del tiempo hasta la mejor respuesta entre estos 18 pacientes fue de 55 días. Además, no hubo evidencia de una mayor toxicidad con tagraxofusp con azacitidina con o sin venetoclax en combinación, y los eventos adversos (AA) relacionados con tagraxofusp también fueron los esperados.
¿Cómo se diseñó este ensayo de fase 2?
Este estudio de fase 2 inscribió a pacientes de 18 años o más con BPDCN no tratada previamente o en recaída/refractaria en cohortes separadas. Los pacientes debían tener niveles de albúmina de 3,2 g/l o más, niveles de alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) inferiores a 2,5 x el límite superior normal (LSN), niveles de bilirrubina inferiores a 1,5 x LSN y niveles de creatinina inferiores a 1,5 x LSN; un estado funcional ECOG de 2 o inferior; y fracciones de eyección cardíacas normales. Se requirió una punción lumbar de detección. A los pacientes con enfermedad asintomática del SNC se les permitió inscribirse y recibir quimioterapia intratecal (IT), y se permitió y recomendó la profilaxis IT para todos.
Los pacientes elegibles recibieron 12 µg/kg de tagraxofusp los días 4 a 6, 75 mg/m2 de azacitidina los días 1 a 7 y 400 mg de venetoclax los días 1 a 21 durante un ciclo de 28 días. El aumento de Venetoclax se produjo en los días 1 a 3 del ciclo 1. En particular, los pacientes fueron hospitalizados en el ciclo 1 hasta completar la administración de tagraxofusp para controlar el CLS. Se permitió el tratamiento ambulatorio a partir del ciclo 2 en adelante.
El criterio de valoración principal del estudio fue la seguridad, y los criterios de valoración secundarios clave incluyeron la tasa de respuesta, la supervivencia libre de progresión (SSP) estimada y la supervivencia general (SG). También se realizó la evaluación de la respuesta en la médula, la piel y el espacio extramedular.
¿Cuáles fueron las características iniciales de los pacientes en este estudio?
En la población total de pacientes (n = 27), la mediana de edad fue de 70 años (rango, 21-81). La mayoría de los pacientes eran hombres (93%), blancos (93%), no hispanos (78%) y tenían un estado funcional ECOG de 1 (63%). La enfermedad «sólo de la piel» se produjo en el 30% de los pacientes. En general, el 37% de los pacientes tenía una neoplasia maligna hematológica previa o concomitante, incluida la leucemia mielomonocítica crónica (n = 4), el síndrome mielodisplásico (n = 4) o una neoplasia mieloproliferativa (n = 3). Mutaciones en TET2 (37%), ASXL1 (26%), factor de empalme de ARN (19%), NRAS/KRAS/FLT3 (15%), yo TP53 (7%) fueron observados.
Para los pacientes con enfermedad en recaída/refractaria, las terapias previas incluyeron tagraxofusp (64%), pivekimab sunirina (IMGN632; 36%), venetoclax (27%, 2 con un agente hipometilante) y SCT (36%).
Los pacientes con BPDCN no tratado previamente recibieron una mediana de 2,5 ciclos (rango, 1 a 4) de tratamiento. En el grupo con recaída/refractario, la mediana del número de ciclos fue 2 (rango, 1-5).
¿Qué datos adicionales de seguridad y eficacia se informaron en la reunión?
Para los pacientes con BPDCN no tratado previamente, la mediana de SG, PFS y DOR fueron todas NR. Las tasas de SSP y SG a 2 años fueron del 65 % (IC del 95 %, 40 %–91 %) y del 53 % (IC del 95 %, 30 %–80 %), respectivamente. En el grupo con recaída/refractario, la mediana de SG fue de 8,4 meses (IC del 95 %, 4,8-21,7) y la mediana de SLP fue de 6,3 meses (IC del 95 %, 2,2-11,2). La mediana de DOR fue de 7,2 meses (IC del 95 %, 5,5-36,4).
En la población total de pacientes, los EA de grado 3 o superior más comunes relacionados con el tratamiento fueron trombocitopenia (63%), disminución del recuento de glóbulos blancos (59%), neutropenia (48%), anemia (19%) e hipoxia (11%). Otros EA incluyeron aumento de los niveles de ALT, aumento de los niveles de AST, fibrilación auricular, neutropenia febril, hiperglucemia, hipofosfatemia, insuficiencia multiorgánica, taquicardia sinusal y síncope (4% cada uno).
No se informaron casos de enfermedad venooclusiva. En la población total de pacientes, las tasas de mortalidad por todas las causas a los 30 y 60 días fueron del 3,7% y el 7,4%, respectivamente. Un paciente con BPDCN de primera línea murió en el ciclo 1 debido a falla multiorgánica, y 1 paciente con enfermedad refractaria/recidivante murió después del ciclo 1 debido a la progresión de la enfermedad. El tiempo promedio desde el inicio del ciclo 1 hasta el ciclo 2 fue de 33 días.
Divulgaciones: Lane recibió honorarios de consultoría de ProteinQure, IDRx, Cimeio, Qiagen, Jnana Therapeutics, Stemline y AbbVie. También tiene opciones sobre acciones en Stelexis BioSciences y Stemline.
Referencias
- Lane AA, Luskin M, Keating J, et al. La terapia triple con Tagraxofusp, azacitidina y venetoclax (TAG-AZA-VEN) muestra eficacia, tolerabilidad y potencial de trasplante en pacientes con neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides (BPDCN): resultados de un ensayo de fase 2. sangre. 2025;146(suplemento 1):653. doi:10.1182/sangre-2025-653
- Lane AA, García JS, Raulston EG, et al. Ensayo de fase 1b de tagraxofusp en combinación con azacitidina con o sin venetoclax en la leucemia mieloide aguda. sangre. 2024;8(3):591-602. doi:10.1182/bloodadvances.2023011721
