El tratamiento más allá de la quimioterapia inicial para el cáncer colorrectal avanzado o metastásico (CCRm) es un campo desafiante con pocas opciones positivas. Durante un panel basado en casos en Miami, Florida, Christine M. Parseghian, MD, dirigió una discusión sobre la evolución del panorama del tratamiento para el CCRm. Parseghian, profesor asociado del Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal de la División de Medicina del Cáncer del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston, Texas, presentó datos clínicos que respaldan la segunda línea de terapia y las siguientes. Al revisar el caso de un paciente de 58 años con enfermedad refractaria, destacó los hallazgos clave de varios ensayos para ilustrar cómo los avances recientes están dando forma a las estrategias de secuenciación en tercera línea y más allá.
RESUMEN DEL CASO
- A un profesor de 58 años le diagnosticaron CCRm hace 3 años. El tumor primario se localizó en colon sigmoide con lesiones metastásicas en hígado e implantes peritoneales.
- Genómica tumoral: microsatélite estable, RAS tipo salvaje, BRAF tipo salvaje, HER2 negativo, carga mutacional tumoral baja
- Antecedentes médicos: hipertensión controlada, diabetes tipo 2 y antecedentes de trombosis venosa profunda hace 5 años.
- Recibió FOLFOX de primera línea (leucovorina cálcica (ácido folínico), fluorouracilo y oxaliplatino) más bevacizumab (Avastin) con respuesta parcial inicial; Progresión después de 11 meses de tratamiento.
- Durante el tratamiento experimentó neuropatía periférica de grado 2 que se estabilizó con la reducción de la dosis de oxaliplatino.
- Recibió FOLFIRI (leucovorina cálcica, 5-fluorouracilo e irinotecán) más cetuximab (Erbitux) en segunda línea con control inicial de la enfermedad; Progresión después de 8 meses de tratamiento.
- Experimentó una erupción de grado 1 que se controló con tratamientos tópicos.
- Actualmente informa fatiga de grado 1 que empeora hacia el final de cada ciclo de tratamiento y mielosupresión de grado 1.
- Las últimas imágenes mostraron una respuesta mixta sin nuevas lesiones.
- Estado ECOG de 1 (grado 2 intermitente durante los días de servicio después de cada ciclo de quimioterapia)
- Resultados de laboratorio:
- Glóbulos blancos: 3,2 × 109/L
- Hemoglobina: 10,2 g/dL
- Plaquetas: 95 × 109/L
- Alanina aminotransferasa: 65 U/L
- Aspartato aminotransferasa: 58 U/L
Oncología dirigida: ¿Cuáles son las pautas de la NCCN para el cáncer de colon avanzado/metastásico para la segunda línea y las siguientes?
Christine M. Parseghian, MD: (Al analizar) las opciones de tratamiento de segunda línea o posteriores para la enfermedad metastásica, si habían recibido oxaliplatino previamente (sin irinotecán), todos estamos familiarizados con (el uso) de regímenes basados en irinotecán.1 si lo son RAS/BRAF tipo salvaje y no han recibido el anti-EGFR, continúe y adminístreles el anti-EGFR, como hicimos con este paciente. Si han recibido oxaliplatino e irinotecán, aquí está la opción de darle anti-EGFR. Básicamente, esto estaría en la configuración de tercera línea. Hay 3 opciones: fruquintinib (Fruzaqla), regorafenib (Stivarga) y trifluridina/tipiracilo (Lonsurf) con o sin bevacizumab, siendo bevacizumab la combinación preferida (por) NCCN. (Otra opción es) una mejor atención de apoyo.
Si tienen un tumor objetivo, puede realizar una terapia dirigida a BRAF o puede realizar una terapia amplificada para HER2 con trastuzumab (Herceptin) y tucatinib (Tukysa) o pertuzumab (Perjeta). si lo son HER2 amplificado (por inmunohistoquímica) 3+, puede usar trastuzumab deruxtecan (Enhertu). Para el (KRAS) Pacientes G12C positivos, tenemos 2 opciones, sotorasib (Lumakras) o adagrasib (Krazati), y cetuximab o panitumumab (Vectibix). Hay agentes dirigidos por NTRK fusiones y RETIRADO fusiones
ACTUALIZACIÓN DEL CASO
- El paciente recibió trifluridina/tipiracilo más bevacizumab como terapia de tercera línea; Actualmente se encuentra en el cuarto mes de tratamiento.
¿Qué datos respaldan el uso de trifluridina/tipiracilo más bevacizumab?
Mi uso personal de este (régimen) proviene del ensayo de fase 3 SUNLIGHT (NCT04737187).2 Este fue un ensayo controlado aleatorio de fase 3 para pacientes con 2 regímenes previos y progresión o intolerancia de la enfermedad. Fueron aleatorizados 1:1 para recibir trifluridina/tipiracilo más bevacizumab frente a trifluridina/tipiracilo, y se les realizó un seguimiento cada 8 semanas para determinar la progresión radiológica y la supervivencia. Las respuestas fueron muy diferentes. El HR de muerte fue de 0,61 (IC del 95 %, 0,49-0,77; pag <.001). La combinación de trifluridina/tipiracilo y bevacizumab dio como resultado una mediana de supervivencia general (SG) de casi 11 meses, en comparación con aproximadamente 7,5 meses con trifluridina/tipiracilo solo. Por análisis de subgrupos, a pesar de RAS estado, mutado o de tipo salvaje, estos pacientes (tuvieron resultados similares). A menudo estos RAS-Los pacientes con mutación tienen un pronóstico mucho peor y no tienen tantas opciones. Pero en esta población de pacientes, hicieron lo mismo en el ensayo SUNLIGHT (HR de 0,62 con RAS mutante y 0,64 por RAS tipo salvaje).
Para la supervivencia libre de progresión (SSP), el CRI fue de 0,44 (IC del 95 %: 0,36-0,54; pag <.001). La mediana de SSP fue de aproximadamente 5,5 meses con la combinación de trifluridina/tipiracilo/bevacizumab versus solo aproximadamente 2,5 meses en el grupo de trifluridina/tipiracilo solo. Al observar también los subgrupos, hubo una pequeña diferencia que vimos aquí en el RAS mutado (HR, 0,51) en comparación con el entorno de tipo salvaje (HR, 0,29), pero en general, nuevamente, este índice de riesgo de 0,44 fue bastante dramático para la tercera línea.
¿Cuál es la evidencia para el uso de regorafenib?
El ensayo CORRECT (NCT01103323) es el ensayo de regorafenib versus placebo.3 Esto ya es muy antiguo, pero esencialmente, los pacientes que progresaron en al menos 2 líneas de terapia fueron asignados al azar 2:1 a regorafenib y la mejor atención de apoyo versus placebo y la mejor atención de apoyo. Su criterio de valoración principal fue la SG, y regorafenib tuvo una mediana de SG de 6,4 meses frente a 5 meses con placebo. El CRI aquí fue de 0,77 (IC del 95 %, 0,64–0,94; pag = 0,00052). En 2013, estaban entusiasmados con esto, (pero) nosotros ya no estamos tan emocionados. Entonces (había) opciones limitadas, y esta dosis es de 160 (mg una vez al día) y esos 160 mg son bastante difíciles de tolerar. No recuerdo la última vez que receté regorafenib… pero cuando lo hacemos, los criterios de nuestro departamento comienzan con 80 mg. Las tasas de respuesta probablemente sean más bajas (a esta dosis). Además, en las (curvas de Kaplan-Meier para OS), las líneas se cruzan (a los 12 meses). El HR para la SSP es 0,49 (IC del 95 %, 0,42-0,58; pag <.0001), hay una pequeña diferencia aquí, pero nuevamente, no es profunda.
¿Qué destaca de los datos sobre el uso de fruquintinib?
Aquí es donde se vuelve un poco más interesante. En el estudio FRESCO de fase 3 (NCT02314819) se asignó aleatoriamente a pacientes con 2 o más líneas de tratamiento 2:1 a fruquintinib frente a placebo, y se continuó esencialmente hasta la progresión de la enfermedad.4 Curiosamente, el 70% de estos pacientes no habían recibido previamente bevacizumab, un hallazgo interesante del primer estudio FRESCO. Hubo una mediana de SG de 9 meses en comparación con el placebo, que es de aproximadamente 6,5 meses. Esta fue una diferencia muy importante con un HR de 0,65 (IC del 95 %, 0,51-0,83; pag <.001). También hubo un beneficio en la SSP, (una mediana de) 3,7 frente a 1,8 meses, (lo cual no es muy interesante, pero es mejor que el placebo (HR, 0,26; IC del 95 %, 0,21-0,34; pag <.001).
Pero esto llevó al estudio de fase 3 FRESCO-2 (NCT04322539).5 En mi opinión, esto es de más interés. Este (inscribió) pacientes (cuya enfermedad era) muy refractaria. Progresaron con FOLFOX, FOLFIRI y anti EGFR si estaban BRAF/RAS tipo salvaje Aquí, (deberían haber) progresado con trifluridina/tipiracilo o regorafenib. Estos pacientes también fueron aleatorizados 2:1 a fruquintinib versus placebo aquí. A pesar de ser tan refractarios, en estos pacientes, la mediana de SG fue de 7,4 meses en comparación con 4,8 meses con placebo, y ese fue su criterio de valoración principal. En cuanto a la SLP del grupo de fruquintinib, fue de 3,7 meses en comparación con un grupo de placebo de 1,8 meses.
FRESCO-2 es bueno porque nos brindó datos de pacientes que recibieron trifluridina/tipiracilo o regorafenib, (seguido de) fruquintinib. Les fue muy bien, a pesar de los antecedentes de trifluridina/tipiracilo. Creo que eso me dice, al menos en mi práctica, que si (administro) trifluridina/tipiracilo primero, tengo fruquintinib en mi cuarta línea, porque sé que me dará una SG de 7,4 meses, mientras que no hay buenos datos para regorafenib en la cuarta línea. Se podría hacer eso, pero ahora mismo, cuando ve al paciente con un estado de cuarta línea, ya está viendo un nivel bajo de CCR. Mi práctica es ir a LUZ SOLAR y luego FRESCO…
DIVULGACIONES: Parseghian no tenía revelaciones relevantes conocidas.
