Para pacientes con trastornos como el autismo y la esquizofrenia, las mutaciones del mismo gen podrían requerir diferentes tratamientos, según una nueva investigación de la Facultad de Medicina de Yale (YSM).
Muchos trastornos psiquiátricos y revelados en neurodes están altamente influenciados por la genética. El 80% del riesgo de desarrollar esquizofrenia y autismo puede atribuirse a la genética, aunque muchos de los genes responsables aún no se han identificado. Incluso entre los genes conocidos asociados con estas condiciones, el mecanismo por el cual las mutaciones del mismo gen pueden conducir a resultados muy diferentes, que requieren tratamientos muy diferentes, no está clara.
Estudiar mutaciones en un gen llamado NeuXin-1, que está muy asociado con la esquizofrenia y el autismo, los investigadores de Yale y la Ichn School of Medicine Del Mont Sinai descubrieron que los diferentes tipos de mutaciones en el gen requerían diferentes tratamientos. Su estudio, publicado en Naturaleza El 9 de abril, tiene implicaciones importantes para la medicina de precisión.
«Si habla de medicina de precisión, está dirigido a las mutaciones compartidas de los pacientes, en lugar de comenzar con un primer enfoque de síntomas», dice Kristen Brennand, doctora, Elizabeth Mears y la profesora de psiquiatría de la Casa Jameson en YSM e investigadora de cofineo en el estudio. «Lo que estamos haciendo está sumergido aún más y decir que no es suficiente apuntar a la mutación genética. También debe guiarlo con el mecanismo apropiado basado en la mutación génica».
Gang Fang, médico, profesor de genética, y Paul Slesinger, Doctor, Lillian y Henry M. Stratton Profesor de Neurociencia, ambos de la Escuela de Medicina de Icahn de Mount Sinai, se desempeñaron como investigadores principales del estudio con Brennand.
Las diferentes mutaciones afectan las neuronas excitadoras e inhibitorias
Aunque raras, las mutaciones que eliminan o eliminan las secciones de ADN en la neuexina-1, llamadas mutaciones de supresión, están altamente asociadas con la esquizofrenia y el autismo. Pero estas mutaciones no son simples. Casi todos los pacientes afectados tienen supresiones en diferentes partes del gen y debido a que la neurexina-1 puede codificar cientos de proteínas diferentes, las eliminaciones en diferentes regiones del gen afectarán diferentes proteínas.
“Esta idea de estratificar no solo en función de los síntomas sino también en la genética y tipo De las mutaciones es realmente el gran hogar para informar la medicina de la precisión futura «, dice Brennand.
En un estudio anterior, Brennand y su equipo identificaron que algunas mutaciones de eliminación de la netuxina-1 en las neuronas pueden causar una pérdida de función: los pacientes con mutaciones carecían de aproximadamente la mitad de las proteínas que debían de la neuexina-1. Pero también encontraron que una mutación de eliminación diferente de la neuexina-1 podría conducir a una ganancia de función, dando lugar a nuevas proteínas que nunca se verían en neuronas sanas.
Los investigadores examinaron aún más estos hallazgos en el nuevo estudio, utilizando células de la piel de cuatro pacientes con psicosis que tenían mutaciones de neoxina-1: dos pacientes con la misma pérdida de mutación de la función y dos pacientes con la misma ganancia de mutación de la función. Revertieron estas células de la piel en células madre y luego convirtieron la célula madre de cada paciente en neuronas glutaméricas, que son responsables de la señalización excitadora en el cerebro o las neuronas GABAérgicas, responsables de la señalización inhibitoria, para ver cómo las diferentes mutaciones afectarían los dos tipos de neuronas.
Los experimentos dirigidos por Michael Fernando, Doctor, primer autor del estudio y recién graduado de la Escuela de Medicina ICHN del Monte Sinai, revelaron que tanto la ganancia de la función de la mutación de la función como la pérdida de la mutación de la función causaron una disminución en la actividad en las neuronas glutáteras, como una mayor actividad en las neuronas gávagicas.
«Las neuronas glutáticas disparan menos y las neuronas que desactivan otras neuronas, las neuronas gabéricas, disparando más, lo que a su vez haría que las neuronas glutáteras se dispararan aún menos en el cerebro», dice Brennand. «Es un doble éxito».
Si bien la investigación usó neuronas de células madre, que no son completamente representativas del cerebro humano desarrollado, los hallazgos aún muestran cómo las diferentes mutaciones afectan la función de las células cerebrales.
Rescatar mutaciones informa medicina de precisión tanto para autismo como para esquizofrenia
Si bien las dos mutaciones diferentes causaron los mismos resultados en los dos tipos de neuronas: actividad registrada en glutatérgica y una mayor actividad en GABAérgica, lo hicieron a través de diferentes mecanismos. Por lo tanto, contrarrestar estos efectos requirieron diferentes enfoques para cada mutación.
Para la pérdida de mutaciones de las funciones, los investigadores pudieron rescatar los efectos a través del estradiol, lo que se une a los receptores de estrógenos para promover una mayor expresión de Neo-UP-1. Pero para la ganancia de mutaciones de las funciones, utilizaron piezas de ADN que pueden intervenir y detener el proceso de creación de proteínas.
«La idea es que si tiene un medicamento de precisión, no es suficiente rescatar la pérdida de la función, también debemos rescatar la ganancia de la función cuando sucede», dice Brennand. «Hemos demostrado que podría rescatar de forma independiente la pérdida de la función y la ganancia de los mecanismos de función en la neurexin-1».
Brennand cree que este trabajo podría extenderse mucho más allá de la neoxina-1, creando nuevas consideraciones para los enfoques de precisión-medicina para tratar otras mutaciones genéticas asociadas con el autismo y la esquizofrenia, y posiblemente otras afecciones relacionadas con el cerebro, como la epilepsia, el síndrome de timotia y la demencia frontotemporal.
«Hay al menos una docena u otros genes en los que algunos pacientes tienen una pérdida de función y otros tienen una ganancia de función, por lo que nos informan a medida que avanzamos hacia la medicina de precisión», dice Brennand. «Pensar en estratificar a los pacientes en su genética exacta es probablemente lo que tiene que avanzar».
Referencia: Fernando MB, Fan Y, Zhang Y, et al. Complejidades fenotípicas de supresiones raras de Neo-Record-1. Naturaleza. 2025. Dos: 10.1038/s41586-025-08864-9
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