Identificaron uno de esos candidatos, el MD-224, un PROTAC diseñado para la terapia del cáncer. MD-224 degradó efectivamente PXR, pero tuvo un giro inesperado. «Los estudios del mecanismo mostraron algunas cosas extrañas, lo que nos llevó a creer que no se unía al bolsillo de unión del ligando clásico», dijo el primer autor Andrew Huber, PhD, Departamento de Biología Química y Terapéutica. «Nos dimos cuenta de que estaba uniendo una hendidura fuera del bolsillo profundo de unión del ligando clásico, lo que le permite reclutar maquinaria de degradación de proteínas de manera más efectiva».
Aunque MD-224 también se unió a otros receptores nucleares, sólo se vieron afectados aquellos que comparten estrechas similitudes con PXR. Esta selectividad también podría ajustarse. «Para los inhibidores típicos, el problema de selectividad existe entre múltiples grupos de receptores nucleares, pero con este nuevo bolsillo de unión y este PROTAC en particular, es sólo para los cuatro receptores más estrechamente relacionados», dijo Huber. «Cuando modificamos el compuesto, también descubrimos que podíamos cambiar la potencia entre los cuatro, lo que sugiere que es posible lograr selectividad».
Si bien Chen continúa explorando las mejores formas de navegar el metabolismo de los fármacos impulsado por PXR, es consciente de las implicaciones más amplias del estudio. Un bolsillo de unión orientable recientemente descubierto abre un mundo de oportunidades para el descubrimiento de fármacos. «Nuestro ángulo es PXR, pero el estudio es muy relevante para quienes también están pensando en otros receptores, como el receptor de andrógenos», dijo Chen. «Hay muchas oportunidades interesantes para otros investigadores que surgen de lo que encontramos».
Autores y financiación
Los otros autores del estudio son Wenwei Lin, Young-Hwan Jung, Shyaron Poudel, Guangwei Yang, Jing Wu, Annalise Carrigan, Vishwajeeth Pagala, Wei Wang, Yingxue Fu, Zuo-Fei Yuan, Stephanie Byrum, Ka Yang, Rebecca Florke Gee, Elizabeth Arnold, Allister Loughett-Millern, J. de San Judas.
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (R35GM118041, RF1AG064909, P30CA021765, P30DK120531 y R24DK139775) y American Lebanese Syria Associated Charities (ALSAC), la organización de recaudación de fondos y extensión. San Judas.
