La depresión es un trastorno debilitante de la salud mental que sigue siendo un desafío sustancial para la salud global. A pesar de la disponibilidad de varios antidepresivos, los resultados del tratamiento a menudo enfrentan una efectividad limitada, acción retrasada y efectos adversos. Estos medicamentos se centran en la regulación de los neurotransmisores, especialmente la serotonina, y solo beneficia a la mitad de los pacientes. Esta limitación enfatiza la necesidad de buscar nuevas rutas moleculares en el cerebro más allá de la señalización del neurotransmisor para tratar los trastornos de la salud mental.
En un nuevo estudio publicado en Avances científicos titulado: «La sialilación anormal de O-glicano al MPFC contribuye a comportamientos depresivos en ratones machos,, Investigadores del Instituto de Ciencias Básicas (SII) Han identificado una nueva ruta molecular al cerebro del ratón que vincula directamente las modificaciones anormales del azúcar en las proteínas con los comportamientos depresivos. Sobre todo, el estrés crónico interrumpe a los O-Glicanos unidos a las proteínas de la corteza prefrontal para desencadenar la depresión. Los hallazgos abren nuevas posibilidades para las terapias dirigidas para la depresión resistente al tratamiento.
Las modificaciones postraduccionales (PTM) han aparecido recientemente como un borde prometedor para comprender los trastornos cerebrales, proporcionando información sobre mecanismos moleculares más allá de los genes y proteínas. La glucosilación, un proceso bioquímico que implica fijar azúcares a proteínas o lípidos, es uno de los PTM más complejos. A pesar de su papel crítico en la función de las proteínas, la estabilidad y los procesos biológicos clave, como el metabolismo de la glucosa, la señalización celular y las respuestas inmunes, las implicaciones funcionales de la glucosilación aún no se exploran.
«Este estudio muestra que la glicosilación anormal en el cerebro está directamente conectada con la apariencia de depresión», dijo Boyoung Lee, médico, PInvestigador de Rincipal en el Centro de cognición y socialidad en SII y Autor correspondiente del estudio. «Proporciona un punto importante para identificar nuevos marcadores de diagnóstico y objetivos terapéuticos más allá de los neurotransmisores».
Utilizando la espectrometría de masas de alto rendimiento, el equipo identificó diferentes características de glucosilación en nueve regiones cerebrales de ratones sanos. En comparación con los cerebros de ratones estresados crónicamente, los resultados mostraron alternancias significativas en la glucosilación de O en las regiones, como la corteza prefrontal, incluida una reducción en la sialilación y la disminución en la expresión de la enzima ST3GAL1, lo que significa esta modificación.
La eliminación de ST3GAL1 en ratones sanos causó síntomas similares a la depresión, incluida la pérdida de motivación y una mayor ansiedad incluso sin estrés. Por su parte, el aumento en ST3GAL1 en ratones estresados alivió sus comportamientos depresivos. Estos resultados apoyan ST3GAL1 como un factor molecular clave que induce y regula directamente los síntomas depresivos.
Otros análisis de proteínas y experimentos electrofisiológicos mostraron que la reducción de ST3GAL1 desestabilizó las estructuras en la cadena de azúcar de las moléculas sinápticas, incluida la neoxina 2 (NRXN2), una proteína adhesiva sináptica y deterioró la función de las neuronas inhibidoras que generalmente ayudan a mantener los circuitos cerebrales. Estos descubrimientos sugieren que pequeños cambios en las cadenas de azúcar alteraron simultáneamente tanto las conexiones como la estabilidad de los circuitos neuronales para afectar el sistema de regulación emocional del cerebro.
«La depresión impone una carga social significativa, pero los tratamientos actuales se mantienen limitados», dijo C. Justin Lee, médico, médico, co -director del Centro de Cognición y Sociedad al IBS y al co -autor del estudio. «Este logro podría extenderse no solo a la terapia de depresión, sino también a otras enfermedades mentales como el TEPT y la esquizofrenia, allanando el camino para estrategias terapéuticas más amplias».
