Disfunción de la proteína estabilizadora de los cromosomas identificada como causa de enfermedades mortales

Una nueva investigación de la Universidad de Wisconsin-Madison revela que la disfunción de una proteína esencial para mantener la estabilidad de nuestros cromosomas puede ser responsable de enfermedades graves y, en ocasiones, mortales.

Sus hallazgos, publicados hoy en cienciapodría proporcionar a los pacientes y a sus médicos nuevas mutaciones proteicas para detectar ciertos cánceres y enfermedades de la médula ósea.

Nuestros cromosomas (conjuntos de proteínas y ADN que almacenan toda nuestra información genética) están protegidos de la degradación por los telómeros: las tapas protectoras en los extremos de los cromosomas hechas de secuencias repetitivas de ADN y proteínas. Si bien los telómeros se acortan naturalmente a medida que envejecemos, la disfunción en la formación y el mantenimiento de los telómeros puede hacer que el ADN sea menos estable, lo que provoca envejecimiento prematuro y otras enfermedades.

Los científicos del laboratorio del profesor de bioquímica Ci Ji Lim de la UW-Madison, en colaboración con investigadores del Departamento de Química de la universidad, estaban interesados ​​en identificar proteínas que interactúan con una enzima llamada telomerasa, que es responsable del mantenimiento de los telómeros. El mal funcionamiento de estas proteínas podría ser la causa de algunas enfermedades derivadas del acortamiento de los telómeros.

«Esta línea de investigación va más allá de la comprensión bioquímica de un proceso molecular. Profundiza la comprensión clínica de las enfermedades de los telómeros», afirma Lim, cuyo trabajo cuenta con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud.

Los investigadores, dirigidos por el estudiante graduado Sourav Agrawal, el científico investigador Xiuhua Lin y el investigador postdoctoral Vivek Susvirkar, buscaron proteínas que pudieran interactuar con la telomerasa utilizando AlphaFold, una herramienta de aprendizaje automático que predice la estructura 3D de las proteínas y las interacciones proteína-proteína. Descubrieron que una molécula llamada proteína de replicación A (RPA) desempeña un papel esencial en el mantenimiento de los telómeros al estimular la telomerasa. El papel de la RPA en la replicación y reparación del ADN se comprende desde hace mucho tiempo, pero su papel en el mantenimiento de telómeros largos y saludables en humanos no se había confirmado previamente. Guiado por sus hallazgos de AlphaFold, el equipo validó experimentalmente que, en humanos, se requiere RPA para estimular la telomerasa y ayudar a mantener los telómeros.

Lim dice que sus hallazgos tienen implicaciones inmediatas para algunos pacientes con enfermedades a menudo fatales resultantes de telómeros acortados, como anemia aplásica, síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda.

«Hay algunos pacientes con trastornos de telómeros acortados que no podrían explicarse con nuestro conocimiento previo», explica Lim. «Ahora tenemos una respuesta a la causa subyacente de algunas de estas mutaciones de la enfermedad de los telómeros cortos: es el resultado de que la RPA no puede estimular la telomerasa».

Lim y su equipo han recibido consultas de médicos y científicos de todo el mundo que preguntan si las enfermedades de sus pacientes podrían ser el resultado de mutaciones genéticas que inhiben la nueva función de RPA.

Hay colegas que se acercan a Francia, Israel y Australia. Sólo quieren dar una causa de la enfermedad de telómeros cortos de su paciente para que los pacientes y sus familias puedan entender qué está sucediendo y por qué. Con el análisis bioquímico, podemos probar la mutación en sus pacientes para ver si afecta la interacción de RPA con la telomerasa y brindar a los médicos información sobre las posibles causas de las enfermedades de sus pacientes».

Ci Ji Lim, profesora de bioquímica, UW-Madison

Esta investigación fue financiada en parte por los Institutos Nacionales de Salud (R01GM153806 y DP2GM150023), la Oficina del Vicerrector de Investigación de UW-Madison, la Fundación de Investigación de Antiguos Alumnos de Wisconsin y el Departamento de Bioquímica de UW-Madison.