Durante una década, el estándar de atención para la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) se ha limitado a dos terapias antifibróticas: nintedanib y pirfenidona, cada una con diferentes mecanismos de acción y perfiles de tolerabilidad a menudo desafiantes. La reciente aprobación de nerandomilast añade una tercera opción bienvenida al arsenal, dijo Toby Maher, MD, PhD, profesor de medicina clínica y director de Enfermedad Pulmonar Intersticial en la Facultad de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California. La revista estadounidense de atención administrada® (AJMC®).
En la fibrosis pulmonar progresiva (FPP), nerandomilast es una segunda opción prometedora, y solo nintedanib está aprobado previamente para la enfermedad. En esta entrevista, Maher analiza el mecanismo de acción de cada terapia y cómo FIBRONEER-IPF (
Esta transcripción ha sido ligeramente editada.
AJMC: Nerandomilast es el primer inhibidor de la PDE4B preferido para la FPI. ¿Puede explicar en qué se diferencia este mecanismo de las terapias de atención estándar históricas?
Maher: Con los dos fármacos existentes, tenemos una idea aproximada de cómo funcionan. Nintedanib es algo llamado inhibidor de multitirosina quinasa. Las tirosina quinasas son receptores de la superficie celular a través de los cuales pasan factores de crecimiento como el VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de crecimiento de la enfermedad del tejido conectivo. En el caso de la pirfenidona, tenemos un poco menos de idea de cómo funciona, pero sabemos que influye en factores de crecimiento como el TGF-β y el TNF-α. Nerandomilast es un inhibidor de PD4B y tenemos una idea ligeramente mejor de lo que hace. Sabemos que PD4 es un tipo importante de mecanismo de señalización intracelular que impulsa cosas como la proliferación de fibroblastos. Estimula la producción de colágeno por los fibroblastos. También juega un papel en la inflamación y en la salud vascular. Al apuntar a esta única vía intracelular, sabemos que estamos teniendo efectos sobre múltiples mecanismos que desempeñan un papel en el desarrollo y la progresión de la fibrosis.
AJMC: ¿Cómo deberían interpretar los médicos los criterios de valoración clave de eficacia y seguridad del ensayo FIBRONEER-IPF en el contexto de estudios históricos previos sobre FPI?
Maher: En primer lugar, cabe decir que esta fue la primera prueba positiva en 10 años. En 2014, cuando se aprobaron dos medicamentos exactamente al mismo tiempo, de repente pareció que habíamos descubierto cómo encontrar nuevos tratamientos para la FPI. Los últimos 10 años nos han recordado lo difícil que es, por eso creo que no debemos subestimar la importancia del juicio positivo. Tener una tercera opción disponible para tratar estas enfermedades es de vital importancia.
Uno de los hallazgos clave es que nerandomilast parece ser mejor tolerado que los dos tratamientos existentes, y creo que es un cambio importante. La otra cosa que vale la pena reconocer en el ensayo es que nerandomilast fue, para el 80% de los pacientes, un tratamiento complementario. Se estaba usando además de nintedanib o pirfenidona, por lo que esta es la primera vez que también hemos podido analizar la posibilidad de una terapia combinada para la FPI.
Creo que el ensayo abre una serie de opciones: nerandomilast como tratamiento independiente para la FPI, particularmente en pacientes que no han podido tolerar los tratamientos existentes, o potencialmente como terapia complementaria para pacientes que se han deteriorado a pesar de los tratamientos existentes. Hay varios hallazgos importantes del estudio. Ahora tenemos un tercer tratamiento, tenemos el potencial para un tratamiento combinado y tenemos un fármaco que parece ser mejor tolerado que los tratamientos existentes.
AJMC: Para un paciente recién diagnosticado, ¿cómo cree que encaja el nerandomilast en el paradigma de tratamiento actual?
Maher: Para un paciente recién diagnosticado, ahora puede elegir entre 3 medicamentos y, aunque puede que no haya nada que los separe en términos de eficacia, creo que la tolerabilidad es un cambio importante. Si el dinero no es un problema, esto probablemente haría que nerandomilast sea la primera opción para la mayoría de los pacientes.
AJMC: ¿Hay alguna característica del paciente que haga que alguien sea un candidato particularmente bueno para nerandomilast?
Maher: Todavía estamos analizando los datos de los ensayos clínicos para comprender si hay subgrupos específicos de pacientes que se benefician, pero creo que en el estudio FIBRONEER-ILD, lo que fue realmente sorprendente (fueron) los beneficios en los criterios de valoración secundarios: reducciones en la hospitalización, las exacerbaciones agudas y la muerte en pacientes con fibrosis pulmonar progresiva, y cuando analizamos algunos de los subgrupos y otros pacientes presentados en la reunión de la Sociedad Respiratoria Europea, las enfermedades pulmonares autoinmunes tienen beneficios particularmente sorprendentes en las secundarias. criterios de valoración, por lo que quizás los pacientes con una combinación de enfermedades autoinmunes o inflamatorias y fibrosis pulmonar puedan beneficiarse más del tratamiento.
AJMC: ¿Cómo se compara el perfil de seguridad de nerandomilast con el estándar de atención actual y cómo podría esto afectar el cumplimiento a largo plazo?
Maher: En general, he descubierto que la pirfenidona y el nintedanib son seguros, pero causan importantes problemas de tolerabilidad. La pirfenidona tiende a causar hinchazón, malestar gastrointestinal superior y erupciones fotosensibles. Nintadenib tiende a provocar diarrea, especialmente con urgencia fecal, y, en menor medida, náuseas; Y ciertamente, en el caso de nintedanib, también sabemos que existe potencial de hepatotoxicidad, por lo que también debemos controlar las pruebas de función hepática. Con nerandomilast, vimos un ligero aumento en la diarrea con el tratamiento, pero no vimos el tipo de urgencia fecal que vemos con nintedanib y que, en mi experiencia, esa necesidad de ir al baño, y si no vas al baño, puedes tener accidentes, es lo que ha impedido que las personas tomen nintedanib. Soy optimista en cuanto a que la diarrea no será un gran problema con nerandomilast.
También es importante la necesidad de no controlar las pruebas de función hepática. Siempre es una preocupación para los médicos que los pacientes no regresen para hacerse análisis de sangre, pero se debe realizar un seguimiento de los análisis de sangre y controlar los resultados. No tener que realizar un análisis de sangre periódico reduce considerablemente la carga del tratamiento.
