La terapia de células T con CAR de doble generación AZD0120 dirigida a BCMA y CD19 que se fabricó rápidamente utilizando la tecnología FasTCAR logró una respuesta objetiva en casi todos los pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario, según los resultados preliminares de la reunión del estudio de fase 1b/2 DURGA-1 (NCT058502).
Después de una mediana de seguimiento de 3,9 meses, la tasa de respuesta general (TRO) con AZD0120 en 2 niveles de dosis fue del 96 %, con una mediana del tiempo de respuesta de 28 días. La tasa de respuesta completa (CR) y CR estricta (sCR) con AZD0120 fue del 78,3 % y la tasa de respuesta parcial (PR) fue del 17,4 %.
«Una única infusión de AZD0120 produjo respuestas tempranas y profundas. La respuesta se profundizó con el tiempo y se observó en pacientes que no habían recibido antes BCMA y en pacientes expuestos a BCMA», afirmó el investigador principal Shambavi Richard, MD, de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, durante una presentación de los resultados. «El perfil de seguridad es adecuado para la administración ambulatoria: el 35% de los pacientes reciben infusión ambulatoria».
En el proceso FasTCAR, las células normalmente se producen en menos de tres días, señaló Richard. «Esta rápida fabricación se ve facilitada por la eliminación de la expansión ex vivo», dijo. «Las células pasan por activación y transducción, y toda la expansión ocurre in vivo, lo que da como resultado células T más jóvenes y en mejor forma».
Para AZD0120, la mediana del tiempo desde la aféresis hasta la liberación fue de 14 días (rango, 10 a 30) y de 28 días desde la aféresis hasta la infusión (rango, 19 a 44). Después de la infusión, el tiempo medio hasta la expansión celular máxima fue de 13 días. La persistencia de CAR T se observó el día 56 en el 100% de los pacientes.
Al comienzo del estudio, la fabricación se completaba externamente, pero se cambió a un enfoque interno en marzo de 2025, con una tasa de éxito de fabricación del 100% después del cambio. «La plataforma de próxima generación está establecida para AZD0120, con un tiempo de respuesta confiable», afirmó Richard.
Para el estudio DURGA, los pacientes se sometieron a aféresis seguida de linfodepleción con fludarabina y ciclofosfamida 5, 4 y 3 días antes de la infusión de AZD0120. Se permitió la terapia puente o de reducción de volumen según fuera necesario. AZD0120 se infundió en 2 dosis: el nivel de dosis 1 (DL1) fue 1 x 105 células/kg y fue recibido por 12 pacientes y DL2 fue 3 x 105 14 pacientes recibieron células/kg.
La mediana de líneas de tratamiento previas fue de 4 (rango, 3-7) y el 85 % de los pacientes habían recibido un autotrasplante previo de células madre. Siete pacientes (27%) recibieron terapia puente. En el estudio se permitió la terapia previa con BCMA; 5 pacientes habían recibido previamente una terapia de células T con CAR dirigida por BCMA y 1 paciente había recibido un inductor de células T con BCMA. Para aquellos que recibieron terapia previa de células T con CAR, la mediana de tiempo desde el tratamiento fue de 2,6 años (rango, 1,9-4,8) y para las células T efectoras fue de 0,6 años. El ochenta y ocho por ciento de los pacientes fueron refractarios a su último tratamiento y el 69% fueron refractarios de triple clase.
En pacientes con exposición previa a células T CAR dirigidas a BCMA (n = 5), la ORR fue del 100 % con AZD0120 con una tasa de RC/sCR del 80 %. La tasa de negatividad de MRD (<10-5) fue del 94%, para aquellos evaluables para la evaluación de enfermedad residual mínima (ERM) al mes (n = 17).
No se observaron muertes, infecciones de grado 4 o superiores ni toxicidades limitantes de la dosis con AZD0120. En ambos niveles de dosis, los eventos adversos (EA) de grado 3/4 observados con mayor frecuencia fueron disminución del recuento de neutrófilos (81%), disminución del recuento de linfocitos (50%), disminución del recuento de glóbulos blancos (42%), anemia (23%), disminución del recuento de plaquetas (19%), infección (8%), neutropenia febril (8%) e hipotensión.
Con ambas dosis, el 62% de los pacientes experimentaron síndrome de liberación de citoquinas (SLC). En DL1, la RSC se produjo en el 75 % (n = 9) de los pacientes en comparación con el 50 % en DL2 (n = 7). Para DL1, todos los eventos fueron de grado 1 en cuanto a gravedad. Para DL1, la RSC fue de grado 1 para 6 de los pacientes y de grado 2 para 1. La mediana de inicio de la RSC fue de 9 días y la mediana de duración fue de 1,5 días. Se administró tocilizumab al 46% de los pacientes y dexametasona al 12%. Un paciente recibió anakinra.
No hubo casos de síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias (ICANS) en el grupo DL1 en comparación con 1 caso de ICANS de grado 1 en la cohorte DL2. Richard añadió que no hubo neurotoxicidades tardías, parkinsonismo, parálisis de nervios craneales ni síndrome de Guillain-Barré.
«El inicio de la RSC era predecible en un promedio de 9 días, lo que coincide con la expansión máxima in vivo a los 13 días», dijo Richard.
AZD0120 se está explorando en múltiples ensayos clínicos, incluido un estudio de fase 1b/2 para la amiloidosis de cadenas ligeras amiloideas (NCT07081646) y otro estudio abierto de fase 1 para el mieloma múltiple (NCT07073547). La terapia con células T con CAR también se está estudiando para la esclerosis múltiple (NCT07224373) y el lupus (NCT06897930).
