En 2019, la FDA tomó una decisión histórica al aprobar el onasemnogene abeparvovec de Novartis, comercializado como Zolgensma, como la primera terapia génica para pacientes con atrofia muscular espinal (AME), una enfermedad neuromuscular históricamente limitante para la vida. Años después de la decisión, el
La aprobación de la formulación intratecal por parte de la FDA estuvo respaldada por resultados positivos del estudio de fase 3 STEER (NCT05089656), junto con datos de respaldo del estudio de fase 3b STRENGTH en curso (NCT05386680). STEER fue un ensayo aleatorizado de 52 semanas que inscribió a 126 pacientes con AME tipo 2 sin tratamiento previo, asignándolos 1:1 para recibir Itvisma intratecal o un procedimiento simulado, seguido de una fase cruzada. El estudio cumplió su criterio de valoración principal: los pacientes tratados con Itvisma lograron una mejora estadísticamente significativa de 2,39 puntos en las puntuaciones totales de la Escala Motora Funcional de Hammersmith (HFMSE) en comparación con una mejora de 0,51 puntos en el grupo simulado (pag = 0,0074). Aunque los criterios de valoración secundarios no alcanzaron significación estadística debido al procedimiento de pruebas múltiples preespecificado, todos los resultados favorecieron consistentemente a Itvisma.3
Después de la aprobación, Neurología en vivo® se sentó con Angela Lek, PhD, directora médica del
Neurología en vivo: Para los médicos e investigadores que puedan estar tratando pacientes con AME, ¿pueden comentarles la importancia de esta aprobación de la FDA y lo que significa para la comunidad clínica?
Ángela Lek: Creo que esta aprobación representa un paso importante para la comunidad de AME, tanto para los pacientes como para los médicos. Al permitir la administración intratecal de una terapia génica establecida, que es Zolgensma, ahora tenemos una vía para niños mayores y adultos que antes no eran elegibles para la terapia de reemplazo genético. Se trata de pacientes mayores de dos años con una mutación confirmada en el gen SMN1 que ahora tienen una opción de tratamiento en términos de terapia génica.
Para las familias que han observado el progreso de la AME durante muchos años, esto ofrece esperanza y la comunidad está muy entusiasmada. Al igual que Zolgensma, Itvisma es una terapia de reemplazo genético que aborda la causa fundamental de la AME con una dosis única fija. La diferencia es la ruta de entrega. Zolgensma se administra por vía sistémica mediante infusión intravenosa, mientras que Itvisma se administra por vía intratecal. La dosificación intratecal permite una administración más específica a las neuronas motoras de la médula espinal utilizando una dosis viral total significativamente menor en comparación con la administración sistémica. Itvisma utiliza una dosis fija independientemente de la edad o el peso del paciente, lo cual es especialmente importante para pacientes mayores o con mayor peso, donde la dosis sistémica de AAV puede representar un mayor riesgo. En general, esto proporciona una opción clínicamente práctica y científicamente significativa para pacientes mayores de dos años.
Aunque usted no es médico, ¿hay consideraciones que cree que los médicos tratantes deberían tener en cuenta al analizar esta terapia con pacientes y familias?
Como ocurre con todas las terapias génicas, lo más importante es que cada paciente tenga una conversación individualizada con su médico sobre el perfil riesgo-beneficio de la terapia. Estas evaluaciones deben tener en cuenta el estado de salud actual del paciente, la progresión de la enfermedad y los beneficios esperados.
La etiqueta recomienda la administración de Itvisma a pacientes clínicamente estables al inicio del estudio. Esto incluye tener una buena función respiratoria y no tener infecciones activas. También recomienda la evaluación del estado de vacunación, la función hepática, los análisis de sangre y la presencia de anticuerpos anti-AAV. Los médicos también deben discutir el curso de la enfermedad con las familias. ¿Está el paciente estable o en declive? ¿Cuál es una expectativa realista de beneficio basada en los datos de los ensayos clínicos que se han informado?
¿Puede explicar cómo llegamos a esta aprobación, incluidos los estudios clínicos clave que la respaldaron?
La aprobación se basó en datos recopilados en tres ensayos durante aproximadamente seis años, en los que participaron más de 170 pacientes con AME. El primer estudio fue el ensayo STRONG, que fue un estudio temprano de búsqueda de dosis, seguridad y prueba de concepto. Este ensayo demostró que la administración intratecal fue segura, eficaz y ayudó a definir la dosis adecuada.
El segundo estudio fue el ensayo STEER, que fue el estudio aleatorizado fundamental de fase tres realizado en pacientes que no habían recibido tratamiento previo. En este estudio, el tratamiento condujo a mejoras estadísticamente significativas de aproximadamente dos puntos en la Escala Motora Funcional de Hammersmith, que es la evaluación estándar de oro de la función motora y la progresión de la enfermedad en la AME.
El tercer estudio fue el ensayo STRENGTH de fase 3b, que evaluó la experiencia de tratamiento en el mundo real en pacientes que habían suspendido nusinersen o risdiplam. Estos datos mostraron una estabilización de la función motora durante un período de seguimiento de 52 semanas. A principios de esta semana se publicó un artículo de Nature Medicine sobre los resultados del ensayo STRENGTH, que proporciona un contexto adicional importante para la aprobación.
Desde la perspectiva de la MDA, ¿qué educación se necesita para ayudar a los médicos a poner en práctica esta terapia de forma segura y eficaz?
A principios de este año, la MDA, junto con PPMD, publicaron recomendaciones de consenso en el Journal of Neuromuscular Disorders sobre las mejores prácticas para la administración y el seguimiento de la terapia génica en la distrofia muscular de Duchenne. Aunque la enfermedad y la vía de administración difieren, muchos de los principios relacionados con la preparación institucional, la coordinación multidisciplinaria y el seguimiento posterior al tratamiento son muy relevantes para Itvisma.
La educación debe centrarse en la preparación del centro, el acceso a protocolos de seguimiento de laboratorio y contar con un equipo multidisciplinario para gestionar posibles eventos adversos. Esto incluye hepatólogos, cardiólogos, hematólogos, neumólogos y otros según sea necesario. Los médicos también deben sentirse cómodos monitoreando los riesgos conocidos, incluidas las aminotransferasas elevadas, la trombocitopenia, la neuropatía sensorial periférica, la microangiopatía trombótica, las troponinas elevadas y la posible tumorigenicidad.
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia incluyen infección del tracto respiratorio superior, síntomas gastrointestinales, fiebre y dolor de cabeza. También se necesita educación para distinguir en qué se diferencia la terapia génica intratecal de Zolgensma intravenoso y la atención continua con nusinersen o risdiplam. Finalmente, es esencial asesorar a los pacientes y sus familias con expectativas equilibradas y una discusión clara de los riesgos.
Hemos visto grandes avances en la AME durante la última década. ¿Cómo puede la comunidad seguir generando impulso desde aquí?
Momento es exactamente la palabra correcta. Esta aprobación es un hito importante, pero no es el punto final. El seguimiento a largo plazo de los registros del mundo real será fundamental para comprender la durabilidad, la seguridad y los resultados en una población más amplia de AME. Los registros también nos ayudarán a comprender los resultados cuando se usa Itvisma junto con nusinersen o risdiplam, y si puede haber sinergia entre las terapias.
El acceso y la equidad también son críticos. Los pacientes que son elegibles y desean esta terapia deberían poder recibirla independientemente de su geografía o demografía, y eso es algo que la MDA se compromete a apoyar.
Finalmente, si bien esta aprobación es increíblemente importante, no señala el final de la investigación. Todavía necesitamos profundizar nuestra comprensión de la biología de la AME, especialmente los mecanismos de desarrollo, para desbloquear futuras posibilidades terapéuticas. La MDA ha invertido más de $50 millones en la investigación de la AME desde nuestros inicios y actualmente apoya $1,5 millones en subvenciones activas para continuar avanzando en el campo.
Transcripción editada para mayor claridad.
