En SABCS 2025, la Dra. Erica Mayer brindó una descripción general de la terapia endocrina para el cáncer de mama metastásico (CMM) HR+/HER2–. Su mensaje central resonó en la sala de sesiones abarrotada: la era de la monoterapia endocrina está terminando y el campo está pasando a combinaciones dirigidas y guiadas con precisión basadas en perfiles genómicos y la detección temprana de resistencia.
Los SERD orales sientan las bases para la próxima era de tratamiento
El Dr. Mayer comenzó con el desarrollo de degradadores selectivos de los receptores de estrógeno oral (SERD), una clase diseñada para superar las limitaciones farmacológicas del fulvestrant. Se han evaluado cuatro agentes principales (elacestrant, imlunestrant, giredestrant y camizestrant) mediante una amplia cartera de ensayos de fase II y III.
ESMERALDA: Prueba de concepto para monoterapia oral de SERD
El ensayo de fase III EMERALD estableció la relevancia clínica de las SERD orales. Los pacientes tratados previamente con terapia endocrina e inhibidores de CDK4/6 fueron asignados al azar a monoterapia con elacestrant o terapia endocrina elegida por el investigador.
El beneficio fue más pronunciado en tumores con mutaciones en ESR1, donde elacestrant mejoró la supervivencia libre de progresión (SSP) y respaldó la primera aprobación de la FDA de un SERD oral (2023). Sin embargo, el Dr. Mayer destacó un patrón de curva notable: una fuerte caída temprana en la SLP, lo que indica un subconjunto de pacientes profundamente resistentes al sistema endocrino que no se benefician de la monoterapia.
Esta observación sentó las bases de por qué las combinaciones pueden ofrecer resultados superiores.
EMBER-3: SERD + inhibidor CDK4/6
El estudio EMBER-3 evaluó imlunestrant en monoterapia y en combinación con abemaciclib.
Aunque la monoterapia volvió a mostrar su mayor actividad en la enfermedad mutante ESR1, el verdadero avance apareció en el grupo de combinación, donde la SSP se extendió más allá de lo que la monoterapia sola había logrado en este contexto.
Fundamentalmente, el beneficio de la combinación se observó independientemente del estado de mutación de ESR1, lo que sugiere que combinar SERD con agentes que aborden vías de resistencia paralelas puede ser esencial para superar el escape endocrino.
Los resultados actualizados de EMBER-3 se presentarán a finales de esta semana en SABCS, generando gran expectación.
EVERA: Inhibición de SERD + mTOR
El ensayo de fase III EVERA comparó giredestrant + everolimus versus terapia endocrina estándar + everolimus. A diferencia de estudios SERD anteriores, el brazo de control aquí utilizó una terapia de combinación activa, lo que lo convierte en un comparador más moderno.
EVERA cumplió ambos objetivos principales: mostró una SSP prolongada en la población con intención de tratar y en tumores con mutación ESR1. Los datos exploratorios sugirieron un beneficio mínimo en el subgrupo de ESR1 de tipo salvaje, lo que subraya el papel matizado de la selección molecular.
Durante la Sesión General 3 en SABCS se presentará un análisis de EVERA basado en biomarcadores.
Hasta el 15% de los pacientes tienen mutaciones concurrentes en ESR1 y PIK3CA.Dr. Mayer destacó los análisis de subconjuntos de EMERALD y EMBER-3 que muestran que los regímenes basados en SERD, especialmente en combinación, mantienen la actividad en estos tumores cambiados. Esto refuerza el papel de los SERD como terapia básica en enfermedades genómicamente complejas.
Proceso SERENA-6
SERENA-6 es un estudio innovador que probó si la intervención molecular temprana, desencadenada no por la progresión clínica sino por la aparición de una mutación ESR1 en el ADNc en serie, podría retrasar la progresión.
En este diseño de ensayo de dos pasos, más de 3000 pacientes con terapia de primera línea AI + CDK4/6 se sometieron a una monitorización frecuente del ADNc. Cuando surgió una mutación en ESR1 sin progresión radiológica, los pacientes fueron asignados al azar para cambiar de IA a camizestrant o continuar con la terapia estándar.
El cambio temprano prolongó la SSP y el deterioro notablemente retrasado de la calidad de vida, incluido el dolor, la fatiga, la disnea y el bienestar emocional.
Este estudio es la primera demostración a gran escala de que el cambio endocrino guiado por ADNc puede interceptar la resistencia antes de que se manifieste clínicamente.
Los análisis de ADNc actualizados de SERENA-6 se publicarán en la sesión Rapid Fire.
Más allá de los SERD: nuevas clases dirigidas a los ER
El Dr. Mayer también mostró estrategias adicionales dirigidas a ER que avanzan a lo largo del proceso:
- Los degradadores de PROTAC ER, como el vepdegestrant, que mostraron una SSP superior en comparación con fulvestrant en la enfermedad mutante ESR1 en el ensayo VIKTORIA-2.
- Antagonistas completos de los receptores de estrógenos (CERAN) como palazestrant, con signos tempranos de actividad tanto solos como en combinación con inhibidores de CDK4/6.
- SERM de nueva generación como el lasofoxifeno, actualmente en fase III de evaluación.
- Estos agentes amplían el panorama más allá de la terapia endocrina tradicional y ofrecen múltiples mecanismos de acción sin resistencia cruzada.
Seguridad: predecible y manejable
A lo largo de los ensayos, los SERD orales han mostrado una tolerabilidad constante, principalmente con síntomas gastrointestinales de bajo grado. Algunos agentes producen efectos característicos pero no impactantes, como fotopsia camizestrant o bradicardia de bajo grado en ciertos compuestos, pero rara vez afectan la vida diaria o conducen a la interrupción del tratamiento.
Cómo será el algoritmo del futuro
El Dr. Mayer presentó una visión de cómo puede evolucionar la secuenciación del tratamiento:
- La terapia endocrina + inhibidor de CDK4/6 sigue siendo el estándar.
- La introducción de camizestrant + inhibición de CDK4/6 activada por ADNc puede surgir como un nuevo paradigma.
- Combinaciones basadas en SERD (imlunestrant + abemaciclib; giredestrant + everolimus) y estrategias dirigidas por la vía PI3K.
- Degradantes de PROTAC y antagonistas de ER de próxima generación.
El panorama se está volviendo más rico, pero también más complejo, y requiere perfiles genómicos de referencia y en serie para guiar las decisiones.
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