Resumen: Un nuevo método de aprendizaje automático ha logrado lo que Alfafold incluso no puede: el diseño de proteínas intrínsecamente desordenadas (IDP), las biomoléculas que cambian de tal manera que representan casi el 30% de todas las proteínas humanas. Estas proteínas inestables juegan un papel clave en la comunicación celular, la detección y la enfermedad, pero sus estructuras de transformación constantemente han desafiado los modelos tradicionales de predicción de IA.
Utilizando simulaciones de diferenciación automática y, según la física, los científicos crearon un algoritmo que puede refinar secuencias de aminoácidos para funciones específicas. Este avance podría transformar la biología sintética, el descubrimiento de los medicamentos y nuestra comprensión de los trastornos como Parkinson y el cáncer.
Hechos clave:
- Nuevo método AI: Utiliza la diferenciación automática para diseñar proteínas desordenadas basadas en física molecular real, no en predicciones.
- Desbloqueo de lo desconocido: Los IDP, que nunca se instalan en estructuras fijas, son esenciales para la señalización celular y están vinculados a enfermedades neurodegenerativas.
- Impacto amplio: El descubrimiento abre el camino para diseñar proteínas sintéticas para medicamentos, sensores e ingeniería molecular.
Fuente: Cosecha
En biología sintética y estructural, los avances en la inteligencia artificial han llevado a una explosión del diseño de nuevas proteínas con funciones específicas, desde anticuerpos hasta agentes de coagulación de sangre, mediante el uso de computadoras para predecir con precisión la estructura 3D de cualquier secuencia de aminoácidos particular.
Pero la estructura de aproximadamente el 30% de todas las proteínas expresadas por el genoma humano es difícil de predecir incluso para las herramientas de IA más poderosas, incluido el ganador de Nobel de Alfeafold.
Nunca se instalan en forma fija, pero se mueven constantemente, estas proteínas intrínsecamente desordenadas son clave para innumerables funciones biológicas, como las moléculas de reticulación, la detección o la señalización, pero su inestabilidad inherente los hace difíciles de diseñar desde cero.
Un equipo de la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de Harvard John A. Paulson (SEAS) y Northwestern University ha mostrado un nuevo método de aprendizaje automático que puede diseñar desordenado en propiedades hechas intrínsecamente a medida.
El trabajo abre la puerta a la nueva comprensión de estas misteriosas biomoléculas y posibles nuevos puntos de vista sobre los orígenes y los tratamientos para las enfermedades.
El trabajo se publica en Ciencia computacional natural Y fue dirigido por el estudiante graduado de Seas Ryan Krueger y la ex compañía de NSF-Simons Quantbio, Krishna Shinivas, ahora profesora en el noroeste, en colaboración con Michael Brenner, la profesora de catalizador de matemáticas aplicadas y la física aplicada en mares.
Shrinivas dijo que estaba interesado en estudiar proteínas desordenadas intrínsecamente porque están fuera del alcance de los métodos actuales basados en IA, como el Alfeafold de Google Deepmind, para predecir y diseñar proteínas con diferentes conformaciones.
Sin embargo, estas proteínas desordenadas son importantes para muchos aspectos fundamentales de la biología, y se sabe que las mutaciones a estas proteínas están relacionadas con enfermedades como el cáncer y la neurodegeneración.
Un ejemplo de proteína desordenada es la alfa-Sorcin, que ha estado involucrada durante mucho tiempo en las enfermedades de Parkinson y otras.
Para diseñar los desplazados internos para los usos sintéticos o terapéuticos, Shrinivas dijo: «Necesitamos tener en cuenta mejores modelos de IA o debemos tener una forma de llevar realmente esos modelos de física donde no solo obtiene buenas predicciones, sino que también obtienen física de forma gratuita».
Algoritmos de diferenciación automática
El artículo describe un método computacional de algoritmo que puede realizar una «diferenciación automática», o un cálculo automático de derivados (tasas de cambio instantáneas) para seleccionar racionalmente las secuencias de proteínas con los comportamientos o propiedades deseados.
La técnica es una herramienta ampliamente utilizada para redes neuronales de aprendizaje profundo y capacitación, pero Brenner y su laboratorio fueron los primeros en reconocer otros casos de uso potencial, como optimizar simulaciones de dinámica molecular basada en física.
Con la diferenciación automática, los investigadores pudieron formar una computadora para reconocer cómo pequeños cambios en las secuencias de proteínas, incluso los cambios de aminoácidos únicos, afectan las propiedades finales deseadas de las proteínas.
Parecían su método con un motor de búsqueda muy potente para secuencias de aminoácidos que cumplan con los criterios necesarios para realizar una función, por ejemplo, que crea bucles o conectores, o que pueden sentir cosas diferentes al medio ambiente. «No queríamos tener que tomar muchos datos y entrenar un modelo de aprendizaje automático para diseñar proteínas», dijo Krueger.
«Queríamos aprovechar las simulaciones existentes y precisas para diseñar proteínas a nivel de estas simulaciones».
El método aprovecha un marco tradicional para las redes neuronales neurales llamadas optimización basada en gradientes para identificar nuevas secuencias de eficiencia y proteína de precisión.
El resultado es que las proteínas que los investigadores diseñaron están «diferenciadas», es decir, no son los mejores suavizados proporcionados por la IA, pero se basan en simulaciones de dinámica molecular, utilizando física real, que tienen en cuenta cómo las proteínas se comportan dinámicamente en la naturaleza.
Financiación: La investigación recibió el apoyo federal del Instituto de Sistemas Dinámicos de la Fundación Nacional de Ciencias, la Oficina de Investigación Naval, el Centro de Ingeniería e Ingeniería de Investigación de Materiales de Harvard y el Centro NSF-Simons para el análisis matemático y de estadísticas de biología en Harvard.
Respuestas de preguntas clave:
R: Dado que casi el 30% de las proteínas humanas, llamadas proteínas intrínsecamente desordenadas, no tienen una forma estable, cambiando constantemente y desafiando modelos 3D fijos.
R: En lugar de predecir formas estáticas, utiliza simulaciones moleculares basadas en la física y una diferenciación automática para «enseñar», por desgracia, cómo afectan los cambios de secuencia.
R: Estas proteínas impulsan procesos biológicos esenciales y están relacionadas con enfermedades como Parkinson, Cancer y Alzheimer, lo que los hace clave para los tratamientos futuros.
Sobre esto IA y noticias de investigación de genética
Autor: Autor Anne Manning
Fuente: Cosecha
: Contacto: Anne Manning – Harvard
Imagen: La imagen se acredita a Neurocience News
Investigación original: Acceso cerrado.
«Diseño generalizado de relaciones funcionales de secuencias: proteínas más altas en intrínsecamente desordenado» por Ryan Krueger et al. Ciencia computacional natural
Abstracto
Diseño generalizado de las relaciones que funcionan con secuencia, clorialmente para proteínas intrínsecamente desordenadas
El diseño de proteínas plegables ha avanzado sustancialmente en los últimos años. Sin embargo, muchas proteínas y regiones de proteínas están intrínsecamente desordenadas y no tienen un pliegue estable, es decir, la secuencia de una proteína intrínsecamente desordenada (IDP) codifica un amplio conjunto de conformaciones espaciales que especifican su función biológica. Esta plasticidad y heterogeneidad conformacionales dificulta el diseño del desplazamiento del desplazamiento interno.
Luego presentamos un marco computacional para el diseño de IDP nuevamente a través de la inversión racional y eficiente de simulaciones moleculares que abordan la relación subyacente de la secuencia mental. Destacamos la versatilidad de este enfoque diseñando IDP con diversas propiedades y restricciones de secuencia arbitraria.
Estos incluyen IDP con dimensiones objetivo, bucles y enlaces, sensores altamente sensibles de estímulos fisicoquímicos y de unión para sustratos desordenados con objetivos con diferentes sesgos conformacionales.
En general, nuestro método proporciona un marco general para diseñar relaciones de definición de secuencia: enestos de macromoléculas biológicas.
